Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares y Neurodegenerativas

Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la expresión clínica de CMT causada por mutaciones en el gen GDAP1

 

Investigadores de la U732 CIBERER han liderado una investigación que describe que el gen JPH1 (juntofilina-1) actúa como modulador de la expresión clínica de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMT) causada por mutaciones en el gen GDAP1. JPH1 es un buen candidato posicional y funcional como modificador genético. Los genes JPH1-GDAP1 constituyen un cluster conservado en vertebrados y además, las proteínas codificadas por ambos genes están relacionadas con la dinámica mitocondrial y participan en la homeostasis del calcio. Los autores han demostrado que JPH1 es capaz de restablecer la actividad SOCE (store-operated calcium entry) en células silenciadas para GDAP1.

Entre las diferentes formas clínicas de neuropatía CMT debidas a mutaciones en el gen GDAP1, la forma con herencia autosómica dominante CMT tipo 2K (CMT2K) cursa con una amplia variabilidad clínica. En un cribado mutacional del gen JPH1 en una serie de 24 enfermos con CMT2K portadores de la mutación GDAP1 p.R120W, identificaron un paciente portador del cambio JPH1 p.R213P que presenta un cuadro clínico más grave. En células silenciadas para GDAP1, cuando JPH1 porta la mutación p.R213P no es capaz de recuperar la actividad SOCE y la combinación de ambas mutaciones reduce enormemente la actividad SOCE. Este trabajo ha permitido concluir que JPH1 y GDAP1 comparten una ruta común en la que JPH1 actuaría como modificador negativo de la mutación GDAP1 p.R120W y por tanto, agravaría la clínica que estos pacientes manifiestan.

Esta investigación colaborativa publicada en Human Molecular Genetics ha sido liderada por el doctor Francesc Palau y la doctora Carmen Espinós, investigadores de la U732 CIBERER en el Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia. Han participado investigadores del Hospital La Fe de Valencia pertenecientes a la U763 CIBERER, y del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. El trabajo se enmarca en el Proyecto TREAT-CMT financiado por el Instituto de Salud Carlos III y promovido por el consorcio internacional IRDiRC.

Artículo

Explicación de la imagen

(A) Árbol genealógico de la familia portadora de la mutación p.R120W en GDAP1, donde se ha identificado la variante p.R213P en JPH1 y que actúa como modificador negativo. (B) Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalización entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en células SH-SY5Y. En azul se pueden observar las mitocondrias. Presencia de “bulbos de cebolla” sin axón (C) y de alteraciones mitocondriales (D) en biopsias de nervio sural de pacientes de la familia estudiada.

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Investigadores de TREAT-CMT describen la relación entre la ruta Nrg1/ErbB, la mielinización y la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMT)

Los doctores Carmen Espinós y Francesc Palau, de la U732 CIBERER y del Centro de Investigación Príncipe Felipe, han participado en una investigación publicada en GLIA sobre la relación entre la ruta Nrg1/ErbB y CMT realizada conjuntamente con el grupo que lidera el doctor Roman Chrast en la Universidad de Lausana. Este trabajo es fruto principalmente de la estancia del doctor Vincenzo Lupo, investigador CIBERER, en el laboratorio del doctor Chrast.

Las mutaciones en el gen SH3TC2 causan la neuropatía de CMT desmielinizante autosómica recesiva tipo 4C (CMT4C). SH3TC2 se expresa específicamente en las células de Schwann y es necesaria para la mielinización adecuada de los axones periféricos. En línea con la aparición temprana de la neuropatía observada en pacientes con CMT4C, los estudios del modelo murino de CMT4C realizados en esta investigación han revelado que las propiedades de las células de Schwann mielinizantes deficientes en SH3TC2 se ven afectadas en una etapa temprana del proceso. Este fenotipo temprano se asocia con cambios en la vía canónica NRG1/ErbB involucrados en el control de la mielinización.

Los responsables de la investigación han demostrado que SH3TC2 interactúa con ErbB2 y desempeña un papel en la regulación de ErbB2 del tráfico intracelular desde la membrana plasmática tras la activación por Nrg1. Tanto la pérdida de SH3TC2 función en los ratones como las mutaciones patológicas presentes en en pacientes CMT4C afectan a la internalización de ErbB2, alterando potencialmente las vías de señalización intracelular subsecuentes. En conjunto, los resultados indican que el mecanismo molecular para la detección del tamaño axonal está perturbado en las células de Schwann mielinizantes deficientes en SH3TC2-deficientes, proporcionando así un nuevo conocimiento de la fisiopatología de la neuropatía CMT4C.

Artículo de GLIA

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Las doctoras Teresa Sevilla y Carmen Espinós presentan TREAT-CMT en la Jornada Médica sobre la Situación Actual de las Enfermedades Neuromusculares

Las doctoras Teresa Sevilla, investigadora del Servicio de Neurología del Hospital Universitari i Politècnic La Fe de Valencia, y Carmen Espinós, investigadora del CIBERER, explicaron el proyecto TREAT-CMT y la situación de la investigación en Charcot-Marie Tooth (CMT) en la 11ª Jornada Médica sobre la Situación Actual de las Enfermedades Raras organizada por ASEM CV en Valencia el pasado 1 de junio. En este acto, en el que intervino la doctora Teresa Jaijo, participante también en TREAT-CMT, se abordaron el diagnóstico genético de las enfermedades neuromusculares, las estrategias terapéuticas en distrofia miotónica y los ensayos clínicos en distrofias musculares.

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